Трехпрестольная Свято-Духовская церковь города Херсона была заложена в 1804 году. Постройка передней части церкви произошла за одно лето, благодаря крупному пожертвованию в 15 тысяч рублей, но затем, из-за отсутствия средств, строительство было приостановлено и лишь в 1835 году строительство церкви было окончено. Северный придел во имя священномучеников Херсонесских и южный придел во имя Архистратига Михаила были освящены в январе 1836 года, а главный Свято-Духовский престол — 16 августа 1836 года Архиепископом Гавриилом Розановым. По свидетельству того же Архиепископа, особое усердие при устроении церкви показали херсонские купцы: Галухин, Богданов, Сикачев и Носов, что подтверждает и устное предание местных жителей, называвших Свято-Духовскую церковь – «купеческой».
Церковь была построена вблизи городского рынка – привоза и от того стала называться еще «привозной церковью». Это наименование сохранилось до наших дней. Первоначально храм имел вид квадратного креста с массивной колоннадой со всех четырех сторон и невысоким куполом. Метрах в 80-ти к западу от храма была построена красивая пятиярусная колокольня, освященная 6 августа 1806 года и служившая приходской церковью под именем Преображенской, т.к. престольный праздник она имела в день Преображения Господня. Просуществовавши 135 лет, она сгорела в 1941 году, в самый день Преображения Господня — 19 августа. Остатки ее были разобраны до основания в послевоенные годы. В настоящее время, где был престол этой церкви, стоит часовенка с неугасимой лампадой внутри.
В 1907 году к крестовидной Свято-Духовской церкви была пристроена трапезная часть, вследствие чего церковь значительно удлинилась. Под трапезной частью было оборудовано подвальное помещение, где проводились воскресные беседы и чтения, а также проводились спевки церковного хора. Строителями трапезной части местные жители-старожилы называют купцов Ирликовых. Свято-Духовская церковь считалась самой богатой и красивой в городе. Иконостас, киоты, иконы, церковная утварь сияли позолотой.
В безбожные времена Свято-Духовский храм постигло великое несчастье: в марте 1922 года из него были изъяты церковные ценности, а с 1 мая 1926 года храм городскими властями был передан обновленцам, у которых он находился до 27-го сентября 1937 года. Затем из храма было все унесено и уничтожено.
С 1937 года по 1944 год в храме не проводились богослужения, и он использовался как хранилище муки. В конце 1941 года под трапезной частью Свято-Духовской церкви был оборудован храм в честь Преображения Господня, вместо сожженного Преображенского храма и в нем стали совершаться церковные службы. В августе 1944 года Свято-Духовский храм, находившийся в очень плачевном состоянии, был возвращен верующим, которые начали его восстановление. Был сооружен новый иконостас главного придела, храм был приведен в надлежащий порядок, и началось регулярное совершение богослужений. В последующие, 1944-1953 годы были отреставрированы и освящены северный и южный приделы. Бывшая на стенах Свято-Духовского храма старинная живопись не сохранилась.
До 1945 года кафедральным собором города Херсона был Успенский собор, построенный в 1798 году. В 1945 году кафедра была перенесена в Екатерининский собор, построенный в 1791 году. И лишь при Преосвященном Никоне Петине, с 1947 года кафедральным собором стала Свято-Духовская церковь, которая до этого была приходским храмом города.
С 1953 года по 1960 год настоятелем Свято-Духовского храма был протоиерей Борис Георгиевич Старк, одновременно являвшийся секретарем Епархиального управления. Служа в Херсоне, он проявил яркий талант не только мудрого пастыря, являя личным примером неуклонное стремление к служению Господу, но и церковного администратора. Его неустанными трудами Свято-Духовский собор был более благоукрашен. В частности, были сооружены новые иконостасы для северного и южного приделов. В 1955-1956 годах одесскими художниками были написаны иконы Святителей, Мучеников и Преподобных и размещены по стенам собора.
До 1995 года в соборе не было колокольни. Все большие и малые колокола прежней колокольни были уничтожены, и вместо них использовались маленькие колокольчики в количестве 8 штук, которые размещались на паперти.
Площадь, занимаемая собором составляет 1441 кв.м, внутри храма – 762,51 кв.м. Высота стен верхнего храма — 9,7 м. Высота купола – 19,7 м. Купол восьмиугольный. Расстояние между противоположными гранями – 10,9 м.
По решению Священного Синода УПЦ от 11 февраля 1991 года, в результате деления Одесской епархии, была образована Херсонская епархия. Первым Правящим Архиереем ее стал митрополит Леонтий Гудимов, который похоронен у алтарной стены собора напротив придела Священномучеников Херсонесских. Стараниями следующего управляющего Херсонской епархией Епископа Иллариона Шукало был расширен, отреставрирован и 12 августа 96 года освящен Преображенский нижний придел Свято-Духовского кафедрального собора, а также построена новая колокольня. В это же время были начаты реставрационные работы в кафедральном соборе, которые продолжились при последующих херсонских архиереях — Епископе Иове Смакоуз, Архиепископе Ионафане Елецких и Архиепископе Иоанне Сиопко.
Главными святынями Свято-Духовского кафедрального собора города Херсона являются почитаемый на Юге Украины чудотворный список Касперовской иконы Божией Матери, перед которым каждую пятницу херсонским духовенством торжественно служится акафист; Нерукотворный Образ Спасителя над Царскими вратами, который ежегодно 29 августа и в Неделю Торжества Православия опускается для поклонения верующих; Феодоровская икона Божией Матери,перед которой каждую субботу служится молебен; Почаевская икона Божией Матери, приплывшая в Херсон по Днепру; икона святителя Николая Мир Ликийских Чудотворца, обновившаяся в конце 1990-х годов; иконы святого праведного Иоанна Русского и преподобномученицы Параскевы Римской с частицами их мощей, перед которыми каждую пятницу служатся водосвятные молебны с особыми прошениями; два мощевика с мощами Преподобных Киево-Печерских и многих других святых угодников Божиих; мощи преподобного Варсонофия Херсонского, исповедника.
В церковной ограде Свято-Духовского кафедрального собора находятся могилы протоиереев Леонида Богданова и Иоанна Карлева.
